奥卡西平

(可威)磷酸奥司他韦颗粒

本品主要成分为奥卡西平。

本品主要成份为磷酸奥司他韦。

湖北葛店人福药业有限责任公司

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

国药准字H20040191

国药准字H20093721

本品适用于成人癫痫部分性发作的单独治疗或添加治疗，可用于4岁以上儿童癫痫部分性发作的单独治疗，2岁以上儿童癫痫部分性发作的添加治疗。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

1、用法：本品适用于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品可从临床有效剂量开始用药，1天内分为2次给药，根据病人的临床反应增加剂量；当使用奥卡西平代替其它抗癫痫药治疗时，在奥卡西平治疗开始后，应逐渐减少其它癫痫药的剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。本品可以空腹或与食物一起服用。 2、用量：对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下述所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。 （1）成人： ①用本品单药治疗，起始剂量可以为一天600mg（8-10mg/kg/天），分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间，绝大多数病人对每日900mg的剂量即有效果。单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400mg的剂量证明是有效的。 ②联合治疗：用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg（8-10mg/kg/天）分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间。联合用药的对照研究显示，每日有效的治疗剂量为600-2400mg。然而，在其它抗癫痫药不减量的情况下，主要因为中枢神经系统的不良反应，大多数病人不能耐受每日2400mg的剂量。 ③对每日服用剂量超过2400mg没有进行过系统研究。 ④对剂量高达4200mg/日的应用经验非常有限。 （2）2岁和2岁以上的儿童： ①在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为8-10mg/kg/天，分为2次给药。根据临床需要，调整剂量的间隔不小于1周，每次增加剂量不要超过10mg/kg/天，为达到理想的临床疗效，可增加至最大剂量60mg/kg/天。 ②在联合治疗和单药治疗中，当根据体重进行标准化时，清除率(L/mr/kg)随年龄降低，因此，与成人相比，2岁至4岁以下儿童的奥卡西平给药剂量应为单位体重剂量的两倍4岁至12岁儿童的奥卡西平给药剂量应比单位体重剂量高50%。 ③与年龄较大的儿童相比，2岁至4岁以下的儿童对有酶诱导作用的抗癫痫药的体重标准化后的表观清除率较高。与单药治疗或联合使用无酶诱导作用的抗癫痫药治疗相比，在2岁至4岁以下的儿童中，如联合使用有酶诱导作用的抗癫痫药，则奧卡西平的剂量应比单位体重剂量高60%。年龄较大的儿童（4岁及以上）在联合使用有酶诱导作用的抗癫痫药治疗时的剂量仅稍高于其对应的单药治疗组。 ④以上推荐剂量是基于在临床试验中对所有年龄组（成人、老年患者以及儿童）中的使用剂量确定的。但是，可在适当情况下降低起始剂量。 （3）老年人：建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量（见肾功能损害的病人）。对易发生低钠血症的病人。 （4）肝功能损害的病人：对于有轻到中度肝功能损害的病人，不必进行药物剂量调整。对重度肝功能损害病人未进行过服用本品的临床试验。 （5）肾功能损害的病人：有肾功能损害的病人（肌酐清除率 3、具体用法用量请遵医嘱。

本品用温开水完全溶解后口服。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。流感的治疗 在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为36小时内)就应开始治疗。剂量指导 成人和青少年磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余详见说明书。

1、已知对本品任何成份过敏的病人。 2、房室传导阻滞者禁用。

临床研究经验成人治疗试验在成人流感治疗的皿期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。在成人m期临床试验中，-些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率ge；1%的不良事件如表1所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者(指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者)。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。表1：奥司他韦75毫克、每日2次治疗自然获得性流感时发生率ge；1%不良事件总结。详见说明书。包括了流感治疗试验中服用奥司他韦75毫克、每日2次的患者中所有发生率ge；1%的不良事件。总的来看，高危患者中不良反应的发生率与健康成年人的发生率相似。流感预防的试验总共3434人参加了m期流感预防的

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠 对大鼠和家免进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母免的15-20%。对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。哺乳对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦，0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。儿童用药：用药剂量参见【用法用量】。磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。老年用药：用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整(见【药代动力学】)。

本品适用于成人癫痫部分性发作的单独治疗或添加治疗，可用于4岁以上儿童癫痫部分性发作的单独治疗，2岁以上儿童癫痫部分性发作的添加治疗。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

最常报道的不良反应包括： 1、血液和淋巴系统异常：少见白细胞减少症；非常罕见骨髓抑制、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞减少、嗜中性白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少。 2、免疫系统异常：非常罕见超敏反应（包括多器官过敏），特点为皮疹、发烧。也可能影响到其它器官或系统，例如血液或淋巴系统（如嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、白细胞减少、淋巴结病、脾大）、肝脏（如肝功能检查异常、肝炎）、肌肉和关节（如关节肿胀、肌痛、关节痛）、神经系统（如肝性脑病）、肾脏（如蛋白尿、间质性肾炎、肾衰）、肺脏（如呼吸困难、肺水肿、哮喘、支气管痉挛、间质性肺病）、血管性水肿、过敏反应。 3、代谢和营养疾病：非常罕见甲状腺功能减退。 4、代谢和营养异常：常见低钠血症；非常罕见伴有下列症状和体征的低钠血症，如痫性发作，意识模糊，意识水平下降，脑病（其它不良反应见中枢神经系统），视觉障碍（例如：视力模糊），呕吐、恶心、叶酸缺乏症，甲状腺机能减退。 5、精神疾病：常见意识模糊、抑郁、淡漠、激动（如紧张）、情感不稳定。 6、神经系统疾病：非常常见嗜睡、头痛、头晕；常见共济失调、震颤、眼球震颤、注意力不集中、健忘。 7、眼部疾患：非常常见复视；常见视力模糊、视觉障碍。 8、耳和迷路疾病：常见眩晕。心脏疾病：非常罕见心律失常、房室传导阻滞。 9、血管疾病：非常罕见高血压。 10、胃肠道疾病：非常常见恶心、呕吐；常见腹泻、便秘、腹痛；非常罕见胰腺炎和/或脂肪酶和/或淀粉酶升高。 （11）肝胆疾病：非常罕见肝炎。 （12）皮肤和皮下组织疾病：常见皮疹、脱发、粉刺；不常见荨麻疹；非常罕见血管性水肿、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解（Lyell综合征）、多形性红斑。 （13）肌肉骨骼、结缔组织和骨疾病：非常罕见系统性红斑狼疮。 （14）全身性疾病和给药部位情况：非常常见疲劳；常见虚弱。 （15）检查：不常见肝酶增高、碱性磷酸酶增高。 特殊情况下，在使用本品过程中，会发生抗利尿激素异常分泌综合征（SIAPH）。

1、超敏反应：该产品上市后收到的I型超敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应报告。在使用过奥卡西平的患者中有过敏反应和包括咽喉、舌唇和眼睑在内的血管性水肿的病例报道。使用本品的患者若有上述反应发生，应停药并换用其他药物治疗。对卡马西平过敏的病人，在使用本品治疗过程中，也可能发生过敏反应（如严重的皮肤反应）。卡马西平和奥卡西平的交叉过敏反应率为25-30%。过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人（包括多器官过敏反应）。该过敏反应可影响到皮肤、肝脏、血液和淋巴系统或其他器官，可以是单独反应，也可能是一系列全身反应。作为一条原则，在首次出现过敏反应征象的时候，应该立即停用本品。 2、皮肤影响：极个别案例中报道了与奥卡西平使用相关的严重皮肤反应，包括：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（Lyell‘s综合征）和多形性红斑。发生严重皮肤反应的患者可能需要住院治疗，因为可能危及生命并且有极罕见的致命情况。在儿童和成人患者中都发生了相关案例。发作的中位时间为19天。个别重新使用奥卡西平的患者，报道了严重皮肤反应的复发。如果患者在使用本品时出现皮肤反应，应当考虑停用本品，而采用其它抗癫痫药治疗。 3、低钠血症：可达2.7%的病人使用本品治疗时，血清钠会下降到125mmol/L以下，但常常没有临床症状，并不需要调整治疗。如果考虑临床干预，来自临床试验的经验显示，减少或者停用本品，或者对病人采取保守治疗（例如减少液体的摄入），血清钠水平都会回到正常基线以上。以下情况需注意：有肾脏疾病并且有低钠血症的病人；同时使用能降低血钠水平的药物(例如，利尿剂，和ADH不适当分泌相关的药物)治疗的病人，在开始用本品前应该测定血清钠水平，开始治疗以后大约两周测定血清钠水平。然后，在治疗的前3个月中，每隔1个月，或者根据临床需要测定血清钠水平。对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人，也应进行血清钠的监测。作为一条原则，在用本品治疗时，如果出现低钠血症的临床表现，就应该考虑测定血清钠水平。另外，测定血清钠水平可以作为某些患者常规实验室监测的一部分。如果观察到低钠血症，限制水摄入是一种重要的纠正方法。尽管奥卡西平极少导致心脏传导功能障碍，但是对既往有过传导障碍（如AV阻滞、心律不齐）的患者应慎用此药。心衰的病人，应定期进行体重监测，以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化，应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症，限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。尽管临床试验没有提示用奥卡西平治疗能导致心脏传导阻滞，然而，从理论上讲，对有心脏传导疾病的病人（例如房室传导阻滞，心律失常），应该小心地监测。 3、甲状腺功能减退：甲状腺功能减退是非常罕见的奥卡西平药物的不良反应。考虑到甲状腺激素对儿童出生后生长发育的重要性。建议在儿童人群特别是2岁以下的儿童开始治疗前进行甲状腺功能检测。同时建议在治疗的同时也应检测甲状腺功能。 4、肝脏功能：有关肝炎的病例报道非常罕见，且在大多数病例中，疾病的预后良好。一旦怀疑有肝炎，应进行检查，考虑终止本品的治疗。 5、肾功能：对于肾功能不全（肌酐清除率小于30ml/min）的患者在曲莱治疗过程特别是首剂量和剂量增加时应特别慎重（参见用法用量和药代动力学）。 6、自杀倾向和行为：已经有报告抗癫痫药对数个适应症治疗的患者出现自杀倾向和行为。对使用抗癫痫药物进行随机、安慰剂对照研究的meta分析显示患者出现自杀倾向及行为的风险略有增加。这种风险的机制尚不清楚。因此，应该对患者的自杀倾向和行为信号进行监测考虑进行适当的治疗。在出现自杀倾向和行为信号时应该建议患者（及其监护人）寻求医学帮助。 7、血液学影响：在本品上市后的临床使用中罕有粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少的报告。但是，由于此类疾病发生率极低且易受其他因素混淆（如潜在的疾病、合并用药），其病因较难确定，因此，如果出现任何明显的骨髓抑制反应，应考虑停止用药。 8、撤药反应：和其它抗癫痫药一样，本品应避免突然停药。应该逐渐地减少剂量，以避免诱发痫性发作（发作加重或癫痫持续状态）。如果不得不突然停药，例如由于严重的不良反应，应该在合适的抗癫痫药（如安定静脉或直肠给药，苯妥英静脉给药）发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药，并在严格的观察下进行。奥卡西平的诱导能力低于卡马西平。在某些情况下，同时使用的其他抗癫痫要的剂量应该降低，参见药物相互作用。 9、药物的相互作用： （1）激素类避孕药：应告知育龄期的女性，本品和口服激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失。对于使用本品的育龄女性，建议使用其它非激素类避孕药。 （2）酒精：接受本品治疗的病人，应避免饮酒以免发生累加的镇静作用。本品含有乙醇（在最大剂量2400mg中含量小于100mg）。同时含有可导致过敏反应的对羟苯甲酸酯（过敏反应可能延迟）。混悬液中还含有山梨醇，因此仅适用于无果糖耐受不良遗传疾病的患者。 10、对驾驶和操纵机器能力的影响：本品能够产生眩晕和嗜睡，导致反应能力受损。因此，驾驶和操纵机器时，应该特别小心。 11、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠：已知患有癫痫的母亲的后代更容易出现发育性疾病包括畸形。数目有限的妊娠期数据显示妊娠期给予奥卡西平可能造成严重的出生缺陷（见药理毒理）。奥卡西平治疗中最常见的先天畸形有室间隔缺损、房室间隔缺损、腭裂伴唇裂、唐氏综合征髋关节发育疾病（双侧和单侧）、结节性硬化症和耳朵的先天畸形。根据北美妊娠注册的数捃妊娠前三个月处于暴露奥卡西平单药治疗中的母亲中分娩后12周内诊断的严重先天畸形发生率为2.0%（95%CI0.6至5.1%）严重先天畸形是指内外科或整形科认为有意义的结构疾病。妊娠期暴露于奥卡西平的女性与妊娠期未暴露于任何抗癫痫药物的女性相比，其先天畸形的相对风险（RR）为1.695%C|0.46至57。用药时应考虑以下情况女性患者如果在接受本品治疗期间怀孕或计划怀孕或在妊娠期需要开始本品治疗必须仔细权衡药物的疗效与可能的致畸危险。这一点在怀孕最初的三个月尤为重要。应当给予最小有效剂量。对育龄妇女给与奥卡西平时应当尽可能采用单药治疗。应向患者告知致畸危险可能增加并建议其进行产前初筛检查。妊娠期间，疾病的恶化会对母亲和胎儿同时产生伤害因此切不可中断有效的抗癒痫治疗。监测和预防抗癫痫药可能导致叶酸缺乏症而叶酸缺乏是造成胚胎疾病的可能原因。因此在怀孕前及怀孕期应补充叶酸。由于妊娠期的生理变化.奥卡西平活性代谢物---10羟基衍生物（MHD）的血浆浓度可能逐渐下降。我们推荐妊娠期妇女使用本品时应当严密观察其临床反应并考虑检测MHD血浆浓度的变化以保持妊娠期间对癫痫的有效控制（参见用法用量和药代动力学）。对产后MHD血浆浓度水平也应考虑进行监测特别是在妊娠期剂量增大的情况下。 （2）新生儿：在新生儿中报道了因抗癒痫药导致的出血障碍。作为一种预防措施对在怀孕后期数周的孕妇及新生儿给予维生素K1。奥卡西平及其活性代谢产物(MHD)能够通过胎盘屏障。在个案例中新生儿和母体的血浆MHD浓度相似。动物研究中在母体毒性剂量水平观察到胚胎死亡生长延迟和胚胎畸形发生率的增加。 （3）育龄期和菜取避孕措施的女性：应建议正接受曲莱治疗的育龄期女性采用高效的避孕措施（最好采用非激素类，例如宫內植入物）。本品能导致含有炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药失效。（参见注意事项和药物相互作用） （4）哺乳奥卡西平和其活性代谢物能通过乳汁分泌。二者的乳汁/血清浓度比值为0.5。通过此途径本品对婴儿的影响并不清楚因此用母乳喂养的母亲不得给予本品治疗。 （5）生殖能力：没有关于生殖能力的人体数据，在大鼠中分别给予奥卡西平或MHD口服剂量最高150和450mg/kg/天，雌性和雄性大鼠的生殖能力均未受影响。然而唯性试验动物给予MHD最高剂量后岀现发情周期紊乱以及黄体、植入和活胎数量减少。 12、儿童用药：参见用法用量或遵医嘱。已有1个月以上婴幼儿使用的经验用量参考2-4岁儿童的用量（每公斤体重）。但其有效性尚未确立。 13、老年用药：参见用法用量或遵医嘱。 14、药物过量：有关于过量服用奥卡西平的个案报道最大提入剂量为48000mg。给予对症治疗后病人全部恢复。 （1）体征和症状： 电解质和体液平衡紊乱：低钠血症。 眼部疾病：复视、瞳孔缩小、视力模糊。 胃肠道疾病：恶心呕吐、水肿。 全身性疾病和给药部病变：乏力。 检查：呼吸抑制、QTC延长。 神经系统疾病：困倦和嗜睡、头晕、共济失调、眼震、震颤协同紊乱（协同疾病）、抽搐、头痛、昏迷、意识丧失、运动障碍。 精神疾病：攻击行为、躁动、意识模糊。 血管疾病：低血压。 呼吸系统、胸和纵隔疾病：呼吸困难。 （2）处理：没有特效解毒剂。应给予适当的对症处理和支持治疗。可以考虑洗胃来清除药物和/或服用活性炭使本品失去活性。

1.自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。 2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。 4.奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚末确定。 5.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。 6.在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。 7.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。 8.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。 9.对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患