拉米夫定片

阿德福韦酯片

拉米夫定

本品的主要成份为阿德福韦酯。

福建广生堂药业股份有限公司

河北医科大学制药厂

国药准字H20113025

国药准字H20100172

拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每次0.1g(一片)...

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。 成人(18-65岁)：对于肾脏功能正常的患者，本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。 下列情况可以考虑停药：根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg 阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固，可考虑中止治疗。HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。 肾功能损害的患者：阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率50mL/min的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率 50mL/min的患者的给药间期的详细调整方案见表1。给药次数不能超过表中的推荐次数。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。因此，应当密切监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于10mL/m

在

文献报道，国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)胀气、腹泻和消化不良。国内临床研究中，观察到的不良反应包括：胸闷、头痛、眼干涩、恶心、呕吐、腹胀、上腹痛、自觉脱发、肝脏结节、白细胞减少、血小板减少、BUN升高、血肌酐升高、血钠浓度升高、肝功能异常、SB升高、ALP升高、CPK升高、TBil升高、PT延长、转肽酶异常、血糖异常。上市后数据除临床试验所报告的不良反应外，在阿德福韦酯上市后，已有下述可能的不良反应报告。由于此类不良事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此并未对其发生频率进行评估。代谢及营养异常：低磷血症肌肉与结缔组织异常：肌病，骨软化(均与近曲肾小管病变有关)消化系统异常：胰腺炎肾脏及泌尿系统异常：肾功能衰竭，近曲肾小管病变，范可尼综合症。

孕妇及哺乳期妇女用药：生育能力动物研究表明, 阿德福韦酯对雄性和雌性动物的生育能力没有影响(见【药理毒理】-临床前安全性资料)。妊娠阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。阿德福韦酯静脉给药的动物研究表明有生殖毒性(见【药理毒理】-临床前安全性资料)。妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。阿德福韦酯对HBV母婴传播的作用目前还没有资料。因此, 应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫, 以防止新生儿感染HBV。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确, 所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。哺乳期哺乳期目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以应当告戒正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。儿童用药：本品在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。阿德福韦酯不宜用于儿童和青少年。老年用药：本品在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。老年患者接受本品应予注意，这是因为老年患者心悸功能减弱，且合并疾病和同时服用其他药物的发生频度较高。

拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

遗传毒性 拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验中未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg（血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍），未见明显的遗传毒性。 生殖毒性 大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天（血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍），其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。 大鼠和家免分别经口给予拉米夫定4000和1000mg/kg/天（血药浓度约为人临床推荐剂置血药浓度的60倍），均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药菲度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度选到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和象兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。 致癌性 大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的34倍（小鼠）和200倍（大鼠）时未表现出明显的致癌性。

药效学特征作用机制阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷类似物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶)：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM。但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。抗病毒活性通过转染HBV的人类肝细胞瘤细胞系确定的阿德福韦体外抑制50%病毒DNA复制的浓度(lC50)是0.2～2.5μM，阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗-HBV活性。耐药性对接受阿德福韦治疗后但仍可检测出血清HBV DNA的患者进行长期(96～144周)的耐药基因型分析，确定rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4-14倍，产生这种变异的6名患者的血清HBV DNA水平均出现反跳。rtA181V变异导致其体外对阿德福韦敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的3名患者中，2

应提醒病人注意：拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。病人必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药，并需在治疗中进行定期监测。至少应每3个月测一次ALT水平，每6个月测一次HBVDNA和HBeAg。 HBsAg阳性但ALT水平正常的病人：即使HBeAg和/或HBVDNA阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。 耐药相关性HBV变异株的出现：在对照性临床试验中，初始下降到检测限下之后的HBVDNA，在拉米夫定存在下又再次出现的患者中检测到了YMDD突变型HBV，这些变异株与体外试验中对拉米夫定的敏感性下降有关。 在52周时具有YMDD变异HBV的拉米夫定治疗患者与没有YMDD变异迹象的拉米夫定治疗患者相比，所表现出的治疗应答下降，包括较低的HBeAg血清转化率和HBeAg消失率(不超过安慰剂给药组)。较高的阳性HBVDNA的再出现率，以及较高的ALT升高率。在对照试验中，当患者出现YMDD变异时，他们的HBVDNA和ALT将比自身先前的治疗时水平升高。已有报告在某些具有YMDD变异的患者，包括来自肝脏移植患者和来自其它临床试验的患者中，出现乙型