达肝素钠

阿立哌唑片

本品主要成分为达肝素钠。

本品主要成份为阿立哌唑。化学名称：7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮分子式：C23H27Cl2N3O2分子量：448.38

常州千红生化制药股份有限公司

上海上药中西制药有限公司

国药准字H20153299

国药准字H20041506

本品用于治疗急性深静脉血栓、预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血。也可治疗不稳定型冠状动脉疾病。

用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的短期(4周和6周)对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 达肝素钠注射液： 1、如果需要可通过测定抗Xa以监测本品的活性。 2、治疗急性深静脉血栓： （1）达肝素钠可以皮下注射每日一次，也可每日二次。 （2）每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次。无需监测抗凝血活性。每日总量不可超过18000IU。 （3）每日二次用法：对于出血风险较高的患者，可采用100IU/kg体重，皮下注射每日二次。通常治疗中无需监测抗凝血活性，但可进行功能性抗Xa检测。皮下注射后3-4小时取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.5-1.0IU抗Xa/ml。 （4）持续静脉输注用法：推荐的初始剂量为100IU/kg体重，12小时后可重复给药。 （5）同时可立即开始口服维生素K的拮抗剂抗凝治疗。达肝素钠治疗应持续到凝血酶原复合物（因子II、VII、IX和X）降至治疗水平。联合治疗通常至少需要5天。 3、预防血液透析和血液过滤期间凝血： （1）慢性肾功能衰竭，患者无已知出血风险：血液透析和血液过滤不超过4小时：剂量如下或静脉快速注射5000IU；血液透析和血液过滤超过4小时：静脉快速注射30-40IU/kg体重，继以每小时10-15IU/kg体重静脉输注；正常情况下，患者进行长期血液透析应用本品时，需要调整剂量的次数很少，因而检测抗Xa浓度的次数也很少。给予的剂量通常使血浆抗Xa浓度保持在0.5-1.0IU/ml范围内。 （2）急性肾功能衰竭，患者有高度出血风险：静脉快速注射5-10IU/kg体重，继以每小时4-5IU/kg体重静脉输注；进行急性血液透析的患者治疗间歇较短，应全面监测抗Xa水平；血浆抗Xa水平应介于0.2-0.4IU/ml之间。 4、不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死：皮下注射120IU/kg体重，每日二次。最大剂量为10000IU/12小时。至少治疗6天，如医生认为必要可以延长治疗。此后，推荐使用固定剂量进行延长期治疗，直至进行血管重建操作（例如经皮介入（PCI）或冠状动脉旁路搭桥（CABG）。除非有特别的禁忌，推荐使用低剂量乙酰水杨酸协同治疗。总疗程不超过45天，应根据患者的性别和体重来选择剂量：体重80kg以下的女性患者和体重70kg以下的男性患者：每12小时皮下注射5000IU。体重超过80kg（含80kg）的女性患者和体重超过70kg（含70kg）的男性患者：每12小时皮下注射7500IU。 5、预防与手术有关的血栓形成：中度血栓风险的患者：术前1-2小时皮下注射2500IU，术后每日早晨皮下注射2500IU直到患者可以活动，一般需5-7天或更长。持续性活动受限的患者皮下注射5000IU，每天一次，一般需12-14天，可更长。通常不需监测抗凝效果。 6、高度血栓风险的患者（患有某些肿瘤的特定患者和某些矫形手术）：术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可以活动为止，一般需5-7天或更长。另外也可术前1-2小时皮下注射2500IU，术后8-12小时皮下注射2500IU。然后每日早晨皮下注射5000IU。即使患者已可活动，全髋关节置换手术后的治疗应持续最多至5周。与所有抗血栓剂一样，使用本品也存在出现全身性出血的风险。近期接受手术的患者使用大剂量本品治疗时应谨慎。治疗开始后，应密切监测患者的出血并发症。可以通过适当体检、密切观察手术引流以及定期测定血红蛋白和抗Xa进行监测。

成人：口服，每日一次。起始剂量为10mg，用药2周后，可根据个体的疗效和耐受性情况逐渐增加剂量，最大可增至30mg。此后，可维持此剂量不变。每日最大剂量不应超过30mg。(详见说明书)。

以下情况禁用本品： 1、对达肝素钠、任一辅料、其它低分子肝素和/或肝素或猪肉制品过敏。 2、确定或怀疑患有肝素诱导的免疫介导型血小板减少（Ⅱ型）病史。 3、急性胃十二指肠溃疡。 4、脑出血或其他活动性出血。 5、严重的凝血系统疾病。 6、脓毒性心内膜炎。 7、中枢神经系统、眼部及耳部的损伤和手术。 8、接受大剂量达肝素（例如治疗急性深静脉血栓、肺动脉栓塞以及不稳定性冠状动脉疾病）时，禁止实施脊椎或硬膜外麻醉或椎管穿刺（见[注意事项]）。

在7,951例精神分裂症、双相障碍躁狂发作和阿尔茨海默性痴呆患者参加的多剂量、上市前临床试验中评价了阿立哌唑的安全性；其中暴露量约为5,235个病例年。总计2,280例阿立哌唑服用者至少治疗了180天，1,558例阿立哌唑治疗者至少治疗了1年。阿立哌唑治疗的条件和疗程包括(类别有重叠)双盲、对照和非对照开放试验、住院和门诊患者的试验、固定剂量和可变剂量的试验，以及短期和长期药物试验。在服药期间的不良事件通过自发性报告，以及体格检查、生命体征、体重、实验室分析和心电图(ECG)的结果获得。不良事件发生率是指治疗中至少经历过一次所属类别不良事件病例的比例。某一事件如为首次出现，或在接受治疗时比基线评价恶化，即认为该事件是由治疗引起的。没有考虑通过研究者评估因果关系来选择不良事件，即全部报告的不良事件都被纳入统计。其余详见说明书。

孕妇及哺乳期妇女用药：怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确。对于孕妇，应权衡利弊决定是否服用本品。只有当潜在利益高于危险性才可使用，否则怀孕期及哺乳期内不应服用。儿童用药：目前尚缺乏在儿童中的足够临床经验。老年用药：在使用推荐剂量时老年人对阿立哌唑的耐受性良好，无须剂量调整。

本品用于治疗急性深静脉血栓、预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血。也可治疗不稳定型冠状动脉疾病。

用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的短期(4周和6周)对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。

1、接受预防治疗的患者大约3%报告有副作用。 2、所报告的可能与达肝素钠有关的不良反应列表如下，其依据为系统器官分类和频率组：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），少见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10000至<1/1000），非常罕见（<1/10000）。具体见说明书。 3、出血风险取决于剂量。大多数出血为轻度。有严重出血的报告，且其中有些病例是致命性的。 4、肝素制品可引起醛固酮减少症，进而可导致血浆钾升高。 5、在罕见情况下，可能会出现具有临床意义的高钾血症，尤其是在慢性肾衰竭和糖尿病患者中（见[注意事项]）。 6、使用肝素进行长期治疗有患骨质疏松症的风险。尽管使用达肝素尚未观察到此类病例，但仍不能排除患骨质疏松症的风险。

1、禁止肌肉注射本品。由于存在血肿风险，当24小时达肝素钠剂量超过5000IU时，应避免肌肉注射其他药物制剂。 2、出血风险：本品慎用于血小板减少和血小板功能障碍、严重肝肾功能不全、未控制的高血压、高血压性或糖尿病性视网膜病以及已知对肝素制剂和/或低分子肝素制剂过敏的患者。近期接受手术的患者及存在疑似可增加出血风险的其他疾病的患者在使用大剂量达肝素钠时亦应慎重，比如那些需要进行急性深静脉血栓、肺动脉栓塞或者不稳定性冠状动脉疾病治疗的患者。 3、血液透析：一般情况下，长期接受血液透析的患者应用本品时，需要调整剂量的次数更少，因而监测抗Xa水平的次数也更少。接受急性血液透析的患者可能更不稳定，应对抗Xa水平进行更全面的监测。 4、血小板减少症： （1）由于存在血小板减少的风险，建议在开始达肝素治疗前做血小板计数检查并在治疗期间定期复查。 （2）对于快速出现的血小板减少，或在使用本品或其它低分子肝素和/或肝素的体外实验中显示抗血小板抗体阳性或结果未知的严重血小板减少（<100000/µl），需特别注意。 （3）当出现上述血小板减少时应停止治疗（见[禁忌]）。只有在体外实验中显示普通肝素不会引起患者血小板聚合反应才可重新开始治疗。治疗开始后，每周至少做2次血小板计数检查，尤其是治疗初期的前三周。重要说明：肝素所引起的II型血小板减少症不应与早期术后血小板减少症混淆。 5、监测抗Xa水平： （1）通常不需监测达肝素的抗凝效果，但对于特定患者人群，如儿童；肾衰竭患者；或极瘦或重度肥胖患者，孕妇，或出血或血栓再形成风险增高的患者，应考虑监测。 （2）本品对凝血时间测定（以活化部分凝血酶时间，APTT测量）只有中度延长作用。由于此项测定对达肝素的活性相对不敏感，因此不应使用。为延长APTT而增加剂量可能导致药物过量和出血。建议通过功能性抗Xa测定进行出血风险的实验室监测。 （3）不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死的患者若发生透壁性心肌梗死，可进行溶栓治疗。没有必要因进行溶栓而停用本品，但可能增加出血的危险。 6、高钾血症：肝素可抑制肾上腺分泌醛固酮，导致高血钾症，特别是患有糖尿病、慢性肾功能衰竭、已存在的代谢性酸中毒、血钾浓度上升或正在服用保钾药物的患者更需注意。高钾血症风险似乎会随治疗持续时间而增加，但通常是可逆的。肝素治疗开始前应对风险患者人群进行血钾测量，并在此后定期监测，特别是在治疗持续时间超过约7天时间。 7、硬膜外或脊椎麻醉： （1）进行椎管内麻醉（硬膜外/脊椎麻醉）或椎管穿刺时使用低分子肝素的患者（包括计划接受抗凝治疗的患者），存在出现硬膜外或椎管内血肿的风险，从而引起不同程度的神经损伤，包括长期性或永久性麻痹。当术后留置硬膜外导管或联合使用影响止血的药物（如非甾体抗炎药、血小板抑制剂或其他抗凝剂）时，会使发生这些事件的风险升高。创伤性或反复性硬膜外或脊髓穿刺也会使风险升高。 （2）在脊椎或硬膜外麻醉期间使用达肝素钠注射液时，为降低出血风险，最好在达肝素钠注射液的抗凝血作用处于最小时插入或移去导管。当达肝素钠注射液用来预防深静脉血栓时，应在最后一次给药12小时后再插入或移去导管。若患者出血风险增高，则需在最后一次给药至少24小时后再插入或移去导管。使用本品根治性治疗急性深静脉血栓时严禁实施任何硬膜外或脊椎麻醉或穿刺（见[用法用量]和[禁忌]）。 （3）导管去除至少4小时后才可使用下一剂达肝素钠注射液。当医生决定在硬膜外/脊椎麻醉或椎管穿刺前使用抗凝剂时，需要特别小心并密切监控，以便及时发现任何神经体征或症状，比如背部疼痛、感觉或运动障碍（下肢麻木或无力，膀胱功能失调）。护士应接受特别培训以便及时识别神经功能失调的症状。应要求患者一旦出现神经异常症状要及时告知医生。如果怀疑出现脊柱内血肿的体征或症状，需要给予紧急诊断或治疗，包括脊髓减压。 8、与其它抗凝剂的可互换性：简单的剂量参比测试无法表征低分子肝素、普通肝素或合成多糖的不同制剂的生物活性。因为不同的低分子肝素制剂具有不同的特性，有必要调整剂量。因此，应特别注意并遵守相应产品的使用方法。达肝素钠注射液对驾驶或机械操作能力没有影响。

一般注意事项 1. 体位性低血压 阿立哌唑具有a1-肾上腺素能受体的拮抗作用，可能引起体位性低血压。在阿立哌唑治疗精神分裂症（n=926）的5项短期安慰剂对照试验中，与体位性低血压相关事件的发生率包括：体位性低血压（安慰剂1%，阿立哌唑1.9%）、体位性头晕（安慰剂1%，阿立哌唑0.9%）和晕厥（安慰剂1%，阿立哌唑0.6%）。在阿立哌唑治疗双相障碍躁狂发作（n=597）的短期安慰剂对照试验中，与体位性低血压相关事件的发生率包括：体位性低血压（安慰剂0%，阿立哌唑0.7%）、体位性头晕（安慰剂0.5%，阿立哌唑0.5%）和晕厥（安慰剂0.9%，阿立哌唑0.5%）。 体位性血压变化明显（定义是从仰卧到直立时收缩压至少降低30mmHg）的发生率，阿立哌唑与安慰剂之间无统计学差异（精神分裂症：阿立哌唑治疗患者为14%，安慰剂治疗患者为12%；双相障碍躁狂发作：阿立哌唑治疗患者为3%，安慰剂治疗患者为2%）。 阿立哌唑应慎用于已知心血管病（心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常病史）患者、脑血管病患者或诱发低血压的情况（脱水、血容量降低和降压药治疗）。 2. 癫痫发作 在短期安慰剂对照临床