达肝素钠

吡非尼酮胶囊

本品主要成分为达肝素钠。

本品主要成份为：吡非尼酮。

常州千红生化制药股份有限公司

北京康蒂尼药业有限公司

国药准字H20153299

国药准字H20133376

本品用于治疗急性深静脉血栓、预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血。也可治疗不稳定型冠状动脉疾病。

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 达肝素钠注射液： 1、如果需要可通过测定抗Xa以监测本品的活性。 2、治疗急性深静脉血栓： （1）达肝素钠可以皮下注射每日一次，也可每日二次。 （2）每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次。无需监测抗凝血活性。每日总量不可超过18000IU。 （3）每日二次用法：对于出血风险较高的患者，可采用100IU/kg体重，皮下注射每日二次。通常治疗中无需监测抗凝血活性，但可进行功能性抗Xa检测。皮下注射后3-4小时取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.5-1.0IU抗Xa/ml。 （4）持续静脉输注用法：推荐的初始剂量为100IU/kg体重，12小时后可重复给药。 （5）同时可立即开始口服维生素K的拮抗剂抗凝治疗。达肝素钠治疗应持续到凝血酶原复合物（因子II、VII、IX和X）降至治疗水平。联合治疗通常至少需要5天。 3、预防血液透析和血液过滤期间凝血： （1）慢性肾功能衰竭，患者无已知出血风险：血液透析和血液过滤不超过4小时：剂量如下或静脉快速注射5000IU；血液透析和血液过滤超过4小时：静脉快速注射30-40IU/kg体重，继以每小时10-15IU/kg体重静脉输注；正常情况下，患者进行长期血液透析应用本品时，需要调整剂量的次数很少，因而检测抗Xa浓度的次数也很少。给予的剂量通常使血浆抗Xa浓度保持在0.5-1.0IU/ml范围内。 （2）急性肾功能衰竭，患者有高度出血风险：静脉快速注射5-10IU/kg体重，继以每小时4-5IU/kg体重静脉输注；进行急性血液透析的患者治疗间歇较短，应全面监测抗Xa水平；血浆抗Xa水平应介于0.2-0.4IU/ml之间。 4、不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死：皮下注射120IU/kg体重，每日二次。最大剂量为10000IU/12小时。至少治疗6天，如医生认为必要可以延长治疗。此后，推荐使用固定剂量进行延长期治疗，直至进行血管重建操作（例如经皮介入（PCI）或冠状动脉旁路搭桥（CABG）。除非有特别的禁忌，推荐使用低剂量乙酰水杨酸协同治疗。总疗程不超过45天，应根据患者的性别和体重来选择剂量：体重80kg以下的女性患者和体重70kg以下的男性患者：每12小时皮下注射5000IU。体重超过80kg（含80kg）的女性患者和体重超过70kg（含70kg）的男性患者：每12小时皮下注射7500IU。 5、预防与手术有关的血栓形成：中度血栓风险的患者：术前1-2小时皮下注射2500IU，术后每日早晨皮下注射2500IU直到患者可以活动，一般需5-7天或更长。持续性活动受限的患者皮下注射5000IU，每天一次，一般需12-14天，可更长。通常不需监测抗凝效果。 6、高度血栓风险的患者（患有某些肿瘤的特定患者和某些矫形手术）：术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可以活动为止，一般需5-7天或更长。另外也可术前1-2小时皮下注射2500IU，术后8-12小时皮下注射2500IU。然后每日早晨皮下注射5000IU。即使患者已可活动，全髋关节置换手术后的治疗应持续最多至5周。与所有抗血栓剂一样，使用本品也存在出现全身性出血的风险。近期接受手术的患者使用大剂量本品治疗时应谨慎。治疗开始后，应密切监测患者的出血并发症。可以通过适当体检、密切观察手术引流以及定期测定血红蛋白和抗Xa进行监测。

本品按剂量递增原则逐渐增加用量，因空腹服用本品时，吡非尼酮在血液中浓度会明显升高...

以下情况禁用本品： 1、对达肝素钠、任一辅料、其它低分子肝素和/或肝素或猪肉制品过敏。 2、确定或怀疑患有肝素诱导的免疫介导型血小板减少（Ⅱ型）病史。 3、急性胃十二指肠溃疡。 4、脑出血或其他活动性出血。 5、严重的凝血系统疾病。 6、脓毒性心内膜炎。 7、中枢神经系统、眼部及耳部的损伤和手术。 8、接受大剂量达肝素（例如治疗急性深静脉血栓、肺动脉栓塞以及不稳定性冠状动脉疾病）时，禁止实施脊椎或硬膜外麻醉或椎管穿刺（见[注意事项]）。

根据国外资料，在参与安全性评价试验的265例受试者中，有233例（87.9％）确认出现副作用。主要为光过敏症137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不适37例（14％）、恶心53例（20.0％）。 此外，安全性评价的256例试验对象中有120例出现了血液生化的异常。主要异常为有53例γ谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 1.严重不良反应 （1）肝功能损害、黄疸(0.1％-1％)：随天门冬氨酸氨基转移酶（AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)等的升高而出现的肝功能损害，甚至可能会发生肝功能衰竭，所以要认真进行定期的检查，确认异常情况发生时，要停止用药，并进行适当的处理。 （2）严重的过敏反应（超敏反应），如：面部肿胀、喉头水肿、呼吸困难、喘憋等。 （3）严重的光敏反应罕见，日光或紫外灯照射可致严重皮肤光敏反应，如水疱和/或明显的剥脱。在服药其间需尽量避开日光或紫外灯的照射。外出时需涂抹防晒乳、穿戴防晒的服饰，以避免四肢和头面部直接暴露于日光下。 2.其他不良反应（详见说明书）

孕妇及哺乳期妇女用药：1、不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品，因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中，确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低，并有向婴儿转移的现象。另外，在兔试验中，确认导致出现流产或早产现象。总之，在很多动物实验中都发生致畸现象。 2、哺乳期妇女，应避免母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用，会抑制新生儿体重增加。 儿童用药：本品对于低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童和18岁以下的青少年的使用的安全性尚未确立。 老年用药：一般的老年人生理机能都有所下降，

本品用于治疗急性深静脉血栓、预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血。也可治疗不稳定型冠状动脉疾病。

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

1、接受预防治疗的患者大约3%报告有副作用。 2、所报告的可能与达肝素钠有关的不良反应列表如下，其依据为系统器官分类和频率组：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），少见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10000至<1/1000），非常罕见（<1/10000）。具体见说明书。 3、出血风险取决于剂量。大多数出血为轻度。有严重出血的报告，且其中有些病例是致命性的。 4、肝素制品可引起醛固酮减少症，进而可导致血浆钾升高。 5、在罕见情况下，可能会出现具有临床意义的高钾血症，尤其是在慢性肾衰竭和糖尿病患者中（见[注意事项]）。 6、使用肝素进行长期治疗有患骨质疏松症的风险。尽管使用达肝素尚未观察到此类病例，但仍不能排除患骨质疏松症的风险。

药理作用 特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。  吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型（博来霉素和移植导致的纤维化）试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。 毒理研究 遗传毒性：吡非尼酮Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、人鼠肝细胞UDS试验、小鼠微核试验结果均为阴性。CHL细胞光致突变试验中，紫外光存在下，吡非尼酮结果阳性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠经口给予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未见对生育力或胎仔发育的不良影响：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未见致畸作用。大鼠在剂量>450mg/kg时可见发情周期延长和周期不规律，>1000mg/kg时可见孕期延长和胎仔发育迟缓。吡非尼酮和／或其代谢物在喃乳期大鼠乳汁中排出，

1、禁止肌肉注射本品。由于存在血肿风险，当24小时达肝素钠剂量超过5000IU时，应避免肌肉注射其他药物制剂。 2、出血风险：本品慎用于血小板减少和血小板功能障碍、严重肝肾功能不全、未控制的高血压、高血压性或糖尿病性视网膜病以及已知对肝素制剂和/或低分子肝素制剂过敏的患者。近期接受手术的患者及存在疑似可增加出血风险的其他疾病的患者在使用大剂量达肝素钠时亦应慎重，比如那些需要进行急性深静脉血栓、肺动脉栓塞或者不稳定性冠状动脉疾病治疗的患者。 3、血液透析：一般情况下，长期接受血液透析的患者应用本品时，需要调整剂量的次数更少，因而监测抗Xa水平的次数也更少。接受急性血液透析的患者可能更不稳定，应对抗Xa水平进行更全面的监测。 4、血小板减少症： （1）由于存在血小板减少的风险，建议在开始达肝素治疗前做血小板计数检查并在治疗期间定期复查。 （2）对于快速出现的血小板减少，或在使用本品或其它低分子肝素和/或肝素的体外实验中显示抗血小板抗体阳性或结果未知的严重血小板减少（<100000/µl），需特别注意。 （3）当出现上述血小板减少时应停止治疗（见[禁忌]）。只有在体外实验中显示普通肝素不会引起患者血小板聚合反应才可重新开始治疗。治疗开始后，每周至少做2次血小板计数检查，尤其是治疗初期的前三周。重要说明：肝素所引起的II型血小板减少症不应与早期术后血小板减少症混淆。 5、监测抗Xa水平： （1）通常不需监测达肝素的抗凝效果，但对于特定患者人群，如儿童；肾衰竭患者；或极瘦或重度肥胖患者，孕妇，或出血或血栓再形成风险增高的患者，应考虑监测。 （2）本品对凝血时间测定（以活化部分凝血酶时间，APTT测量）只有中度延长作用。由于此项测定对达肝素的活性相对不敏感，因此不应使用。为延长APTT而增加剂量可能导致药物过量和出血。建议通过功能性抗Xa测定进行出血风险的实验室监测。 （3）不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死的患者若发生透壁性心肌梗死，可进行溶栓治疗。没有必要因进行溶栓而停用本品，但可能增加出血的危险。 6、高钾血症：肝素可抑制肾上腺分泌醛固酮，导致高血钾症，特别是患有糖尿病、慢性肾功能衰竭、已存在的代谢性酸中毒、血钾浓度上升或正在服用保钾药物的患者更需注意。高钾血症风险似乎会随治疗持续时间而增加，但通常是可逆的。肝素治疗开始前应对风险患者人群进行血钾测量，并在此后定期监测，特别是在治疗持续时间超过约7天时间。 7、硬膜外或脊椎麻醉： （1）进行椎管内麻醉（硬膜外/脊椎麻醉）或椎管穿刺时使用低分子肝素的患者（包括计划接受抗凝治疗的患者），存在出现硬膜外或椎管内血肿的风险，从而引起不同程度的神经损伤，包括长期性或永久性麻痹。当术后留置硬膜外导管或联合使用影响止血的药物（如非甾体抗炎药、血小板抑制剂或其他抗凝剂）时，会使发生这些事件的风险升高。创伤性或反复性硬膜外或脊髓穿刺也会使风险升高。 （2）在脊椎或硬膜外麻醉期间使用达肝素钠注射液时，为降低出血风险，最好在达肝素钠注射液的抗凝血作用处于最小时插入或移去导管。当达肝素钠注射液用来预防深静脉血栓时，应在最后一次给药12小时后再插入或移去导管。若患者出血风险增高，则需在最后一次给药至少24小时后再插入或移去导管。使用本品根治性治疗急性深静脉血栓时严禁实施任何硬膜外或脊椎麻醉或穿刺（见[用法用量]和[禁忌]）。 （3）导管去除至少4小时后才可使用下一剂达肝素钠注射液。当医生决定在硬膜外/脊椎麻醉或椎管穿刺前使用抗凝剂时，需要特别小心并密切监控，以便及时发现任何神经体征或症状，比如背部疼痛、感觉或运动障碍（下肢麻木或无力，膀胱功能失调）。护士应接受特别培训以便及时识别神经功能失调的症状。应要求患者一旦出现神经异常症状要及时告知医生。如果怀疑出现脊柱内血肿的体征或症状，需要给予紧急诊断或治疗，包括脊髓减压。 8、与其它抗凝剂的可互换性：简单的剂量参比测试无法表征低分子肝素、普通肝素或合成多糖的不同制剂的生物活性。因为不同的低分子肝素制剂具有不同的特性，有必要调整剂量。因此，应特别注意并遵守相应产品的使用方法。达肝素钠注射液对驾驶或机械操作能力没有影响。

1、在本品的临床试验中仅发现木品可以改善轻中度特发性肺间质纤维化患者的肺功能指标，尚未发现木品可以逆转肺纤维化，故重度特发性肺间质纤维化患者应用本品可能无法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受损的患者，应用本品可能会进一步换害肝功能或者使之恶化，轻度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用过程中均应定期检查肝功能。 （2）尚缺少肾功能受损的患者使用本品数据，患有严重的肾病或需透析治疗者禁用。 （3）高龄者详见[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事项 （1）本品可导致严重的过敏反应，长期暴露在光线下，有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明，包括： ①外山时应穿长袖衣服、戴帽子、使用遮阳伞、使用防晒效果好的防晒霜，避免直接暴露接触紫外线。 ②如出现皮疹、瘙痒等，立刻与医生联系。 ③尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物（多西环素）等。因其可增加光敏反应的机率。 （2）应用本品会发生嗜睡、头晕等相关情况， 因此使用本药的患者不要驾车或从事危险的机器操作。若患者在服药期间不得不参加某些依赖反应力、动作协调能力而完成的运动，则